RESIKO KEJANG
Kejang-kejang dilaporkan terjadi pada pasien yang menerima tramadol dalam rentang dosis yang dianjurkan. Dari laporan tersebut, menyebutkan bahwa resiko kejang meningkat dengan dosis tramadol di atas rentang dosis yang dianjurkan. Penggunaan bersama tramadol meningkatkan resiko kejang pada pasien yang menggunakan:

• Penghambat reuptake serotonin yang selektif (SSRI antidepresan atau anorektik)
• Antidepresan trisiklik (TCA) dan senyawa trisiklik lainnya (contoh: siklobenzaprin, promethazine, dll) atau,
• Senyawa opioid lainnya.

Penggunaan tramadol dapat juga meningkatkan resiko kejang pada pasien yang menggunakan:

• Penghambat MAO (lihat juga peringatan – penggunaan bersama penghambat MAO)
• Neuroleptik atau,
• Obat-obat lainnya yang mengurangi ambang kejang.
  Resiko kejang juga meningkat pada pasien dengan epilepsi, pasien yang memiliki riwayat kejang, atau pada pasien dengan resiko yang diketahui menyebabkan kejang (seperti cedera kepala, gangguan metabolisme, alkohol dan gejala putus obat, infeksi CNS). Pada overdosis tramadol, penggunaan nalokson dapat meningkatkan resiko kejang.

REAKSI ANAFILAKSIS
Reaksi anafilaksis yang serius dan fatal jarang dilaporkan pada pasien yang menerima terapi dengan tramadol. Kejadian ini dapat terjadi setelah dosis pertama. Reaksi alergi lainnya yang dilaporkan termasuk pruritus, gatal-gatal, bronkospasme, angioedema, keracunan nekrolisis epidermal dan sindrom Steven Jhonson. Pasien dengan riwayat reaksi anafilaksis terhadap kodein dan opioid lainnya dapat meningkatkan resiko anafilaksis dan sebaiknya tidak menggunakan Tramazed (lihat kontraindikasi).

DEPRESI PERNAFASAN
Gunakan Tramazed dengan hati-hati pada pasien dengan resiko depresi pernafasan. Pada pasien-pasien ini alternatif analgesik non-opioid harus dipertimbangkan. Apabila sejumlah besar dosis tramadol digunakan dengan pengobatan anastesi atau alkohol, depresi pernafasan mungkin terjadi. Depresi pernafasan harus ditangani dengan penanganan terhadap overdosis. Jika nalokson harus diberikan, gunakan dengan hati-hati karena dapat memicu kejang. (lihat peringatan, resiko kejang dan overdosis).

INTERAKSI DENGAN DEPRESAN SISTEM SARAF PUSAT (SSP)
Tramazed harus digunakan dengan hati-hati dan dosis dikurangi bila diberikan pada pasien yang menerima obat yang menekan SSP seperti alkohol, opioid, anastetik, narkotika, fenotiazin, tranquilizer atau obat penenang. Tramadol meningkatkan resiko depresi SSP dan pernafasan pada pasien tersebut.

PENINGKATAN TEKANAN INTRAKRANIAL ATAU TRAUMA KEPALA
Tramazed harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan tekanan intrakranial yang meningkat atau cedera kepala. Efek depresan pernafasan opioid termasuk retensi karbondioksida dan elevasi sekunder dari tekanan cairan serebrospinal dan dapat ditandai dengan kelebihan cairan pada pasien tersebut.

Selain itu, perubahan papiler (miosis) dari tramadol dapat mengaburkan keberadaan, tingkatan atau perjalanan patologi intrakranial. Tenaga klinis juga harus mempertahankan indeks kecurigaan yang tinggi untuk reaksi obat yang merugikan ketika mengevaluasi perubahan status mental pada pasien tersebut jika mereka menerima Tramazed. (lihat depresan pernafasan)

PENGGUNAAN PADA PASIEN RAWAT JALAN
Tramadol mempengaruhi mental dan atau fisik pada pekerjaan yang berpotensi berbahaya seperti mengendarai mobil atau mengoperasikan mesin. Oleh karena itu, pasien yang menggunakan obat ini harus diberitahu dengan jelas.

PENGGUNAAN DENGAN PENGHAMBAT MAO DAN PENGHAMBAT REUPTAKE SEROTONIN
Gunakan Tramazed dengan hati-hati pada pasien yang menggunakan penghambat monoamine oksidase. Penggunaan bersama tramadol dengan penghambat MAO atau SSRI meningkatkan resiko efek samping termasuk kejang dan sindrom serotonin.

PENGGUNAAN DENGAN ALKOHOL
Tramazed tidak boleh digunakan bersamaan dengan penggunaan alkohol. Penggunaan Tramazed pada pasien dengan penyakit hati tidak dianjurkan.

PENGGUNAAN DENGAN PRODUK LAINNYA YANG MENGANDUNG ASETAMINOFEN
Karena potensi hepatotoksisitas pada asetaminofen degan dosis lebih tinggi dari dosis yang dianjurkan, Tramazed tidak boleh digunakan bersamaan dengan produk lainnya yang mengandung asetaminofen.

PENGHENTIAN OBAT
Gejala penghentian obat dapat terjadi jika Tramazed dihentikan secara tiba-tiba, (lihat penyalahgunaan dan ketergantungan obat). Gejala-gejala ini meliputi: kecemasan, berkeringat, sulit tidur, kaku, nyeri, mual, tremor, diare, gejala pernafasan atas, piloereksi, dan yang jarang terjadi halusinasi. Gejala lainnya yang sering terlihat meskipun cukup jarang dengan penghentian Tramazed meliputi: rasa panik, kecemasan yang parah, dan parestesia. Gejala penghentian obat dapat dihindari dengan penurunan dosis Tramazed sebelum menghentikan penggunaan.

KETERGANTUNGAN FISIK DAN PENYALAHGUNAAN
Tramadol dapat menyebabkan ketergantungan fisik dan psikis jenis morfin (μ-opioid) (lihat Penyalahgunaan dan Ketergantungan Obat). Tramadol tidak boleh digunakan pada pasien yang mengalami ketergantungan opioid. Tramadol menunjukkan reinisiasi ketergantungan fisik pada beberapa pasien yang sebelumnya mengalami ketergantungan terhadap opioid lain. Ketergantungan dan penyalahgunaan, dapat berupa kebiasaan mendapatkan obat dan melakukan tindakan terlarang untuk mendapatkan obat tidak terbatas pada pasien dengan riwayat ketergantungan opioid.

RESIKO OVERDOSIS
Potensi serius akibat overdosis tramadol antara lain depresi SSP, depresi pernafasan dan kematian. Dalam menangani overdosis, utamakan ventilasi yang cukup bersamaan dengan terapi pembantu umum lainnya (lihat overdosis).

Potensi serius akibat overdosis asetaminofen adalah nekrosis hati (sentrilobular), menyebabkan gagal hati dan kematian. Bantuan darurat harus segera diberikan dan segera lakukan pengobatan apabila dicurigai terjadinya overdosis, walaupun gejalanya belum muncul.

PENCEGAHAN
Umum
Dosis Tramazed tidak boleh melebihi dosis yang dianjurkan.
Jangan menggunakan Tramazed dengan tramadol lain atau produk yang mengandung asetaminofen (lihat peringatan, Penggunaan dengan produk yang mengandung Asetaminofen dan resiko Overdosis).

PENGGUNAAN PADA PEDIATRIK
Keamanan dan efektivitas Tramazed belum diketahui pada pediatrik.

PENGGUNAAN PADA GERIATRIK
Secara umum, pemilihan dosis untuk pasien lanjut usia harus berhati-hati, dengan mempertimbangkan frekuensi penurunan fungsi hati, ginjal atau jantung lebih besar; adanya penyakit lain dan menjalani terapi sejumlah obat.

KONDISI ABDOMINAL AKUT
Penggunaan Tramazed dapat menyebabkan komplikasi pengujian klinis pada pasien dengan kondisi abdominal akut.

PENGGUNAAN PADA PENYAKIT GINJAL
Belum ada studi penggunaan tramadol pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Penggunaan tramadol pada gangguan fungsi ginjal menyebabkan penurunan laju dan meningkatkan ekskresi tramadol dan metabolit aktif, M1. Pada pasien dengan klirens kreatinin kurang dari 30 mL/menit, dianjurkan menggunakan interval dosis Tramazed tidak boleh melebihi 2 tablet setiap 12 jam.

PENGGUNAAN PADA PENYAKIT HATI
Belum ada uji studi pada pasien dengan kerusakan fungsi hati. Penggunaan Tramazed pada pasien dengan gangguan hati tidak dianjurkan (lihat peringatan, penggunaan dengan alkohol).

INFORMASI UNTUK PASIEN

• Tramazed dapat menurunkan kemampuan mental atau fisik yang diperlukan untuk melakukan tugas yang berpotensi membahayakan seperti mengendarai kendaraan atau mengoperasikan mesin.
• Tramazed tidak boleh dikonsumsi bersamaan dengan minuman yang mengandung alkohol.
• Pasien harus diinstruksikan untuk tidak mengkonsumsi Tramazed dalam kombinasi dengan produk yang mengandung tramadol atau asetaminofen lainnya, termasuk sediaan obat OTC.
• Tramazed harus digunakan dengan hati-hati saat menggunakan obat seperti obat penenang, hipnotik atau opioid yang mengandung analgesik lainnya.
• Pasien harus diinstruksikan untuk menghubungi dokter jika dalam keadaan hamil, kemungkinan hamil, atau berencana hamil (lihat pencegahan, persalinan dan kelahiran).
• Pasien harus memahami dosis tunggal dan batas dosis dalam 24 jam dan jarak waktu antara dosis, karena dosis melebihi anjuran dapat mengakibatkan depresi pernapasan, kejang, keracunan hati dan kematian.

Efek samping yang paling sering dilaporkan terjadi pada susunan saraf pusat dan sistem pencernaan, antara lain mual, pusing dan mengantuk.

Selain itu, hal berikut ini dapat terjadi, walaupun secara umum frekuensinya lebih rendah:

• Tubuh secara keseluruhan – astenia, kelelahan, muka memerah.
• Sistem saraf pusat dan tepi – nyeri kepala, tremor.
• Sistem pencernaan – nyeri perut, sembelit, diare, dispepsia, kembung, mulut kering, muntah.
• Kelainan psikiatrik – anoreksia, kecemasan, kebingungan, euforia, insomnia, gugup
• Kulit dan sekitarnya – gatal, ruam, keringat berlebih.

Efek samping yang jarang dilaporkan namun signifikan secara klinis dengan sedikitnya satu kemungkinan penyebab yang berhubungan dengan Tramazed, meliputi:

• Tubuh secara keseluruhan – nyeri dada, kaku, pingsan, sindrom putus obat.
• Kelainan kardiovaskular – hipertensi, hipertensi yang memburuk, hipotensi.
• Sistem saraf pusat dan tepi – ataksia, konvulsi, hipertonia, migren, migren yang memburuk, kontraksi otot involunter, parestesia, pingsan, vertigo.
• Sistem pencernaan – disfagia, melena, edema lidah.
• Kelainan pendengaran dan kesetimbangan – tinnitus.
• Kelainan irama dan denyut jantung – aritmia, palpitasi, takikardia.
• Sistem hati dan empedu – kelainan tes fungsi hati.
• Kelainan metabolik dan nutrisi – penurunan berat badan.
• Kelainan psikiatrik – amnesia, depersonalisasi, depresi, penyalahgunaan obat, emosi labil, halusinasi, impotensi, mimpi buruk, pikiran abnormal.
• Kelainan sel darah merah – anemia.
• Sistem pernapasan – dyspnea.
• Sistem kemih – albuminuria, gangguan berkemih, oliguria, retensi urin.
• Kelainan penglihatan – penglihatan abnormal.

Efek samping lainnya
Efek samping lainnya yang telah dilaporkan pada penggunaan produk tramadol meliputi: hipotensi ortostatik, reaksi alergi (termasuk anafilaksis dan urtikaria, Stevens Johnson Syndrome/TENS), disfungsi kognitif, kecenderungan bunuh diri dan hepatitis. Kelainan laboratoris meliputi meningkatnya kreatinin. Sindrom serotonin (di mana gejalanya meliputi demam, eksitasi, menggigil dan agitasi) telah dilaporkan dengan penggunaan tramadol ketika digunakan bersama dengan agen serotonergik lainnya seperti SSRI dan MAO-inhibitor. Pengawasan post-marketing dari tramadol menunjukkan perubahan yang jarang terhadap efek dari warfarin, termasuk peningkatan dari waktu protrombin.

Efek samping lainnya
Reaksi alergi (terutama ruam kulit) atau laporan dari hipersensitivitas sekunder terhadap asetaminofen adalah jarang dan umumnya diatasi dengan penghentian pemberian obat, dan bila perlu pengobatan simtomatik. Ada beberapa laporan yang menunjukkan bahwa asetaminofen dapat menyebabkan hipoprotrombinemia bila diberikan dengan senyawa seperti warfarin. Pada penelitian lain, waktu protrombin tidak berubah.

PENGGUNAAN DENGAN PENGHAMBAT MAO DAN PENGHAMBAT REUPTAKE SEROTONIN
Interaksi dengan Penghambat MAO dilaporkan untuk beberapa obat yang bekerja sentral.

PENGGUNAAN DENGAN CARBAMAZEPINE
Pemberian bersamaan antara tramadol hidroklorida dan carbamazepine menyebabkan peningkatan yang signifikan pada metabolisme tramadol. Pasien yang mendapat pengobatan carbamazepine mengalami penurunan efek analgesik yang signifikan dari komponen tramadol pada Tramazed.

PENGGUNAAN DENGAN QUINIDINE
Tramadol dimetabolisme menjadi M1 oleh CYP12D6. Penggunaan quinidine bersama dengan tramadol meningkatkan konsentrasi tramadol. Konsekuensi klinis akibat temuan ini belum diketahui.

PENGGUNAAN DENGAN SENYAWA SEPERTI WARFARIN
Untuk pengobatan yang tepat, lakukan evaluasi secara periodik waktu protombin secara berkala apabila digunakan bersama dengan Tramazed, yang dilaporkan meningkatkan INR pada beberapa pasien.

PENGGUNAAN DENGAN INHIBITOR CYP2D6
Pemberian bersamaan dengan inhibitor CYP2D6 seperti fluoksetin, paroksetin, dan amitriptilin dapat menghambat metabolisme tramadol.

PENGGUNAAN DENGAN SIMETIDIN
Penggunaan Tramazed dan simetidin secara bersamaan belum dipelajari. Pemberian bersama tramadol dan simetidin tidak mengakibatkan perubahan yang signifikan pada farmakokinetik tramadol.

KEHAMILAN DAN LAKTASI
Tramadol terbukti dapat melewati plasenta.
Tidak ada penelitian pada wanita hamil.
Penggunaan yang aman dalam kehamilan belum ditetapkan. Tramazed tidak dianjurkan untuk ibu menyusui karena keamanannya pada bayi dan bayi baru lahir belum diteliti.

EFEK PADA KEMAMPUAN BERKENDARA DAN MENGGUNAKAN MESIN
Tramazed dapat menurunkan kemampuan mental atau fisik yang diperlukan untuk aktivitas yang berpotensi membahayakan seperti mengendarai mobil atau mengoperasikan mesin.

Tramazed adalah produk kombinasi. Presentasi klinis dari kelebihan dosis dapat meliputi tanda dan gejala dari keracunan tramadol, keracunan asetaminofen atau keduanya. Gejala awal yang terlihat dalam 24 jam pertama setelah kelebihan dosis asetaminofen dapat meliputi: iritasi pencernaan, anoreksia, mual, muntah, lemas, pucat dan diaforesis.

PENGALAMAN PENGGUNAAN PADA MANUSIA
Tramadol
Potensi serius akibat kelebihan dosis komponen tramadol adalah depresi pernapasan, lesu, koma, kejang, serangan jantung dan kematian.

Asetaminofen
Kelebihan dosis yang besar pada penggunaan asetaminofen menyebabkan keracunan hati pada beberapa pasien. Gejala awal setelah kelebihan dosis yang berpotensi hepatotoksik meliputi: iritasi pencernaan, anoreksia, mual, muntah, pucat dan diaforesis. Bukti klinis dan laboratoris dari keracunan hati mungkin tidak tampak jelas hingga 48-72 jam setelah dikonsumsi.

PENGOBATAN
Kelebihan dosis single atau multiple pada Tramazed dapat berpotensi mematikan bila kelebihan dosis lebih dari satu obat, dan dianjurkan konsultasi dengan ahli yang tepat, jika ada.

Gejala yang disebabkan overdosis tramadol, resiko kejang juga meningkat pada pemberian nalokson. Berdasarkan pengalaman dengan tramadol, hemodialisis tidak akan membantu dalam penanganan over dosis karena hanya membuang 7% dari dosis yang diberikan dalam jangka waktu dialisis 4 jam.

Dalam menangani kelebihan dosis Tramazed, utamakan ventilasi yang cukup bersamaan dengan terapi pembantu umum lainnya. Tindakan harus segera dilakukan untuk mengurangi penyerapan obat. Muntah harus diinduksi secara mekanis, atau dengan sirup ipekak, jika pasien sadar (refleks faringeal dan laringeal cukup). Pemberian oral arang murni (1g/kg) harus diikuti pengosongan lambung. Dosis pertama harus dibarengi dengan obat pencahar yang sesuai. Jika dosis berulang digunakan, obat pencahar dapat diberikan dengan dosis alternatif yang sesuai. Hipotensi pada umumnya disebabkan oleh hipovolemik dan seharusnya merespon terhadap pemberian cairan. Vasopresor dan tindakan pendukung lainnya harus digunakan sesuai indikasi. Tabung endo tracheal harus dimasukkan sebelum pembilasan lambung pada pasien yang tidak sadar, dan jika diperlukan, berikan nafas bantuan.

Pada pasien dewasa dan anak, setiap individu yang tidak mengetahui jumlah asetaminofen yang dikonsumsi atau dengan riwayat yang dipertanyakan dan tidak dapat dipertanggungjawabkan tentang waktu konsumsi lakukan pemeriksaan kadar plasma asetaminofen dan obati dengan asetilsistein. Jika kadar tidak dapat diperoleh dan asetaminofen yang dikonsumsi diperkirakan melebihi 7,5 sampai 10 gram untuk dewasa dan remaja atau 150 mg/kg untuk anak-anak, N-asetilsistein harus segera diberikan dan dilanjutkan dengan serangkaian terapi.